Influência do exercício físico na cognição: uma atualização sobre mecanismos fisiológicos

Revista Brasileira de Medicina do Esporte

Print version ISSN 1517-8692

Rev Bras Med Esporte vol.20 no.3 São Paulo May/June 2014

http://dx.doi.org/10.1590/1517-86922014200301930 

ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO

Influência do exercício físico na cognição: uma atualização sobre mecanismos fisiológicos

Influence of physical exercise on cognition: an update on physiological mechanisms

Influencia del ejercicio físico en la cognición: una actualización sobre mecanismos fisiológicos

Carlos Alberto Abujabra Merege Filho 1 , Christiano Robles Rodrigues Alves 2 , Carlos Andrés Sepúlveda 3 , André dos Santos Costa 4 , Antônio Herbert Lancha Junior 2 , Bruno Gualano 1 2

11. Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo,SP, Brasil

22. Escola de Educação Física e Esporte, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

33. Universidad Andrés Bello, Facultad de Ciencias Biológicas, Santiago, Chile

44. Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brasil

RESUMO

Embora um crescente corpo de literatura corrobore o papel benéfico do exercício sobre a cognição, não há consenso sobre os mecanismos que norteiam as adaptações cerebrais agudas e crônicas ao exercício. A presente revisão narrativa tem como objetivo apresentar e discutir os mecanismos pelos quais o exercício afeta o desempenho cognitivo. Agudamente, especula-se que os efeitos do exercício sobre a resposta cognitiva sejam mediados por aumentos no fluxo sanguíneo cerebral e, por conseguinte, no aporte de nutrientes, ou por um aumento na atividade de neurotransmissores. Cronicamente, especula-se que o exercício possa promover adaptações em estruturas cerebrais e plasticidade sináptica que culminariam com melhoras cognitivas. Tais hipóteses são discutidas à luz das evidências científicas disponíveis, tanto em modelos animais quanto em humanos.

Palavras-Chave: cérebro; atividade física; cognição

ABSTRACT

Although a growing body of literature has supported the beneficial role of exercise on cognition, there is no consensus on the mechanisms underlying acute and chronic cerebral adaptations to exercise. The present review aims to present and discuss the mechanisms by which exercise affects cognitive performance. It has been speculated that the acute effects of exercise on cognitive response may be mediated by increases in cerebral blood flow and, hence, in nutrient availability, or by increases in neurotransmitter activity. It has been also postulated that chronic exercise may induce adaptations in brain structures and the synaptic plasticity, which would result in cognitive improvements. These hypotheses are discussed in light of available scientific evidence in animal models and humans

Key words: brain; physical activity; cognition

RESUMEN

Aunque un creciente cuerpo de literatura corrobore el papel benéfico del ejercicio sobre la cognición, no hay consenso sobre los mecanismos que nortean las adaptaciones cerebrales agudas y crónicas al ejercicio. La presente revisión narrativa tiene como objetivo presentar y discutir los mecanismos por los cuales el ejercicio afecta el desempeño cognitivo. Agudamente, se especula que los efectos del ejercicio sobre la respuesta cognitiva sean mediados por aumentos en el flujo sanguíneo cerebral y, por consiguiente, en el aporte de nutrientes, o por un aumento en la actividad de neurotransmisores. Crónicamente, se especula que el ejercicio pueda promover adaptaciones en estructuras cerebrales y plasticidad sináptica que culminarían con mejoras cognitivas. Tales hipótesis son discutidas a la luz de las evidencias científicas disponibles, tanto en modelos animales como en humanos.

Palabras-clave: cerebro; actividad física; cognición

INTRODUÇÃO

Há décadas, tem sido demonstrada uma relação benéfica entre a prática de exercícios físicos e o metabolismo do sistema nervoso central1 , 2. Interessantemente, logo após uma única sessão de exercício físico aeróbio realizado em intensidade moderada (i.e. ~ 50 % do VO2pico), são observadas melhoras no desempenho de diferentes tarefas cognitivas, tais como velocidade de processamento, atenção seletiva e memória de curto prazo (para revisão, ver34). Similarmente, recentes achados do nosso grupo e outros indicam que os exercícios de força e intermitentes (i.e. que combinam esforços de alta intensidade a períodos de repouso) também exercem uma influência positiva sobre a cognição5.

Sabidamente, indivíduos que praticam regularmente exercícios físicos apresentam melhor desempenho cognitivo quando comparados a seus pares sedentários2 , 6. Diante disso, cresce o interesse clínico e científico na aplicação do treinamento físico em diversas populações. Por exemplo, tem-se demonstrado que escolares fisicamente ativos apresentam uma maior facilidade no processo de aprendizagem, razão pela qual se sugere que o treinamento físico possa ser de suma relevância não apenas para o crescimento e desenvolvimento físico, mas também intelectual7. Além disso, há evidências de que a prática habitual de atividade física está associada a uma melhor função executiva em crianças com hiperatividade e déficit de atenção8. Sabe-se, ainda, que o treinamento físico pode abrandar a perda cognitiva na população idosa que, geralmente, apresenta piora nas capacidades desde processamento e manipulação de novas informações, baixo desempenho na realização de múltiplas tarefas simultaneamente, déficits de atenção e perda de memória de curta e longa duração12. Por fim, há evidências de que o treinamento físico possa atenuar os déficits cognitivos em pacientes acometidos por doenças neurodegenerativas12.

A despeito do crescente número de estudos demonstrando o papel do exercício físico - aguda ou cronicamente - sobre o desempenho cognitivo, os mecanismos que norteiam tais adaptações permanecem controversos e pouco explorados. Portanto, esta breve revisão narrativa tem como objetivo compilar e discutir as principais hipóteses fisiológicas que, potencialmente, explicariam os efeitos agudos e crônicos do exercício sobre a cognição.

Hipótese do aumento no fluxo sanguíneo regional e aporte energético: O cérebro, embora constitua apenas 2% da massa corporal, pode ser responsável por até 20% do consumo energético total. Dessa forma, um substancial turnover de adenosina-trifosfato (ATP) faz se necessário para manter os potenciais de membrana, bem como as atividades de sinalização centrais e periféricas13.

Nesse contexto, o fornecimento de oxigênio e nutrientes através do fluxo sanguíneo cerebral é determinante para suprir tamanha demanda energética13 , 14. Em repouso, o fluxo sanguíneo cerebral gira em torno de 15% do débito cardíaco total (750 mL/min). O controle fino deste fluxo é efetuado por mecanismos específicos de autorregulação, sendo pouco influenciado pelo sistema nervoso autônomo14 - 16. Entretanto, eventualmente, pode ocorrer uma redistribuição desse fluxo a fim de suprir a demanda energética de áreas cerebrais em pleno funcionamento15. De fato, é bem estabelecido que uma atividade motora dinâmica eleva a demanda energética em áreas do córtex responsáveis pelo controle motor, tais como área pré-motora, motora suplementar e sensoriomotora15. Portanto, é possível especular que essa redistribuição do fluxo esteja relacionada ao melhor desempenho em tarefas cognitivas.

Corroborando tal hipótese, após uma sessão aguda de exercício físico, parece ocorrer um aumento significativo no fluxo sanguíneo cerebral15 , 17. Por exemplo, Smith et al.17 avaliaram o fluxo sanguíneo cerebral por meio de uma técnica de ressonância magnética (arterial spin labeling), antes e imediatamente após uma sessão de exercício físico em cicloergômetro em intensidade moderada (escore 13 de percepção subjetiva de esforço na escala 6-20 de Borg). Os achados indicaram um aumento significativo no fluxo sanguíneo cerebral logo após a sessão aguda de exercício físico (+20%). Tendo em vista que maior fluxo de sangue no cérebro (ou em suas diferentes regiões) representaria maior oferta de oxigênio e nutrientes (i.e. carboidratos, creatina) e, por conseguinte, maior aporte energético (i.e. ATP) pode-se assumir que esse seja um provável mecanismo através do qual o exercício agudo favorece o desempenho cognitivo14 18.

Hipótese de maior atividade de neurotransmissores: Há estudos que indicam que o exercício físico agudo é capaz de elevar a síntese de neurotransmissores sinápticos19 , 22. Por exemplo, Sharma et al. 21 demonstraram que o exercício físico prolongado de intensidade moderada atua na ativação das catecolaminas cerebrais, facilitando sua entrada através da barreira hematoencefálica, provavelmente em função da elevação na temperatura corporal induzida pelo exercício. Em suporte a essa hipótese, Watson et al.22 submeteram um grupo de sujeitos a condições de temperatura diferentes (39ºC e 35ºC) e encontraram diferenças significativas nas concentrações de S100β (maior a 39ºC), uma proteína especifica do metabolismo cerebral utilizada como marcador sanguíneo de rompimento da permeabilidade da barreira hematoencefálica. Especula-se que, em consequência de um aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica, as catecolaminas podem ingressar mais facilmente no sistema nervoso central. De fato, sabe-se que a sensação de bem-estar experimentada após uma sessão de exercício físico realizado em intensidade moderada parece estar diretamente associada a maior ação de neurotransmissores, tais como: noradrenalina, β-endorfina e a própria dopamina23 - 26.

O papel da intensidade do exercício agudo sobre a resposta cognitiva: Embora seja bem aceito que uma única sessão de exercício físico possa aumentar substancialmente o desempenho cognitivo, Chmura et al.19encontram efeitos negativos sobre a cognição. A intensidade na qual o exercício físico é realizado parece explicar tal contradição20. Nesse sentido, tem sido proposta uma relação em"U invertido" entre a ativação do sistema nervoso central e a intensidade com a qual o exercício é realizado19 , 20. Sendo assim, uma sessão de exercício físico aeróbio realizado de forma contínua em intensidade moderada (~60% VO2máx) poderia promover um efeito benéfico em importantes funções cognitivas, tais como velocidade de processamento, atenção seletiva e controle inibitório27 , 28 . Em contrapartida, uma sessão aguda de exercício físico contínuo realizado em alta intensidade (~80% VO2 máx) exerceria efeitos prejudiciais sobre a cognição18 20. Na tentativa de explicar tal relação entre intensidade de exercício e resposta cognitiva, Tomporowski29 sugere que o exercício físico em alta intensidade poderia provocar um quadro de fadiga sistêmica, resultando tanto na queda do desempenho físico quanto cognitivo. Interessantemente, recentes achados do nosso grupo demonstram que uma única sessão de exercício físico em alta intensidade realizada de maneira intervalada (i.e. dez sprints de um minuto de duração em intensidade correspondente a 80% FC máxima, intercalados por pausas ativas de um minuto em intensidade correspondente a 60% da FC máxima) não prejudicou a memória de curto prazo e até mesmo melhorou a velocidade de processamento (avaliada pelo Stroop Test)5. Esses dados sugerem que as pausas ativas realizadas entre os esforços possam ter minimizado o quadro de fadiga, evitando assim os prejuízos na cognição. Especula-se que a redução de desempenho cognitivo acarretada pela fadiga possa estar associada à redução do aporte sanguíneo e energético cerebral bem como à supressão da síntese de neurotransmissores30 32. De certa forma, essa possibilidade é sustentada pelas duas hipóteses anteriores que se propõem a explicar mecanismos pelos quais o exercício agudo atua sobre o desempenho cognitivo.

Hipótese de adaptações em estruturas cerebrais e plasticidade sináptica: Os avanços das técnicas não invasivas de neuroimagem, como a espectroscopia por ressonância magnética e o eletroencefalograma, vêm colaborando substancialmente para o entendimento dos mecanismos envolvidos na positiva relação entre a prática de exercícios físicos e o desempenho em tarefas cognitivas2. De fato, diversos estudos têm revelado que indivíduos fisicamente ativos apresentam maiores ativações no espectro de bandas específicas (i.e.thetaalpha e beta) no exame de eletroencefalograma quando comparados a seus pares sedentários, o que sugere padrão de ativação cerebral diferenciado em função do nível individual de atividade física ou capacidade física33 35. Além disso, jovens fisicamente ativos parecem apresentar maior ativação em áreas cerebrais específicas, sugerindo a existência de uma maior rede de estruturas neurais em diversas regiões cerebrais, tais como lóbulo frontal, córtex cingulado anterior, lóbulo infra-temporal e córtex parietal, em decorrência da atividade física regular. Curiosamente, cada uma dessas regiões está envolvida na realização de tarefas cognitivas específicas2.

Estudos que utilizaram o exame de espectroscopia por ressonância magnética corroboram a hipótese de que indivíduos treinados apresentam padrão diferenciado de ativação cerebral quando comparados a não treinados36 -39. Colcombe et al.40 conduziram dois elegantes experimentos, nos quais demonstraram que indivíduos com alta aptidão aeróbia (experimento #1) ou indivíduos submetidos a treinamento físico aeróbio (experimento #2) apresentam maior ativação nas regiões corticais pré-frontal e parietal, quando comparados àqueles com baixa aptidão física e indivíduos controles não treinados, respectivamente.

A fim de investigar mecanismos biomoleculares envolvidos no remodelamento das estruturas cerebrais e na maior plasticidade sináptica, diversas pesquisas utilizaram de métodos invasivos em modelos animais. Destacam-se os estudos que demonstraram 1) proliferação de novos capilares cerebrais, 2) neurogênese e 3) surgimento de novas conexões sinápticas após a realização de treinamento aeróbio regular41 - 43. Estas alterações parecem ocorrer principalmente por conta de importantes ações hormonais. Enquanto alguns hormônios exercem funções de estímulo e crescimento neuronal, tais como Insuline Growth Factor I (IGF-I) e Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF), outros podem desempenhar um papel deletério no sistema nervoso central, tal como o cortisol. Portanto, a compreensão acerca dos efeitos do treinamento físico sobre a produção hormonal faz-se relevante no entendimento da adaptação do sistema nervoso central ao treinamento.

Tabela 1 Efeito agudo do exercício no metabolismo cerebral em modelos animais e humanos. 

AutorAmostraHipótese testada e técnica utilizadaTipo, intensidade e duração do exercício físico.Principais achadosSharma et al.(1991)21 .96 roedoresAumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica e aumento na concentração de neurotransmissores - Evans Blue e 131I-sódio e atividade serotoninérgica avaliada por p-clorofenilanina.Aeróbio em meio aquático durante 30 minutos.Após 30 minutos de exercício houve um aumento médio de 600% na permeabilidade da barreira hematoencefálica e 148,4% na concentração plasmática e cerebral de serotonina.Ogoh et al.(2005)327 homens (idade: 23,0 ± 2,0 anos)Alteração do fluxo sanguíneo cerebral - relação da velocidade do fluxo sanguíneo cerebral na artéria braquial e na veia jugular mensurado por cateterismo.Aeróbio contínuo em cicloergômetro. A carga inicial foi correspondente a frequência cardíaca de 160 bpm. Essa carga foi mantida até a exaustão mesmo quando a frequência cardíaca aumentou.Houve um aumento médio de 18,6% no fluxo sanguíneo cerebral nos primeiros cinco minutos de exercício. Não houve alteração no fluxo sanguíneo cerebral no momento da exaustão em relação ao repouso.Bhambhaniet al.(2007)3117 homens (idade: 26.7 ± 8.6 anos)Alteração no fluxo sanguíneo cerebral - espectroscopia por infravermelhoAeróbio em cicloergômetro com incremento de carga (30 W) a cada 2 minutos até atingir o limiar anaeróbio.Após o limiar anaeróbio houve um declinio médio de 75% na oxigenação cerebral.Ando et al.(2011)1812 homens (idade: 25, 3 ± 3,1 anos)Alteração no fluxo sanguíneo cerebral - espectroscopia por infravermelho (Oxi-hemoglobina/ deoxi-hemoglobina).Aeróbio em esteira durante 18 minutos com incremento de carga a cada 6 minutos para atingir a cada uma das seguintes intensidades: 40%, 60% e 80% do VO2máx.Diminuição de aproximadamente 3,4% no fluxo sanguíneo cerebral em intensidade correspondente a 80% do VO2máx.Hasegawaet al.(2011)2611 roedoresAumento na atividade de neurotransmissores – microdiálise, biotelemetria e monitoramento metabólico.Aeróbio em esteira rolante à 26 m/min (60% consumo máximo de oxigênio) (duração total de 80 minutos). .Aumento médio nos níveis plasmáticos de noradrenalina (500%) e dopamina (833%) durante o período de treinamento. Não houve alteração nos níveis plasmáticos de serotonina.Goekint et al.(2012)267 roedoresAumento na atividade de neurotransmissores – microdiálise e monitoramento metabólico.Exercício em esteira rolante a 20 m/min (60 minutos).Aumento médio de 110,0% no conteúdo de dopamina hipocampal.

Tabela 2 Efeitos do exercício físico crônico no metabolismo cerebral em modelos animais e humanos. 

AutorAmostraHipótese testada e técnica utilizadaTipo, intensidade e duração do exercício físico.Principais achadosDustmanet al.(1990)3460 homens (adultos de 20-30 anos e idosos de 50-62 anos).Maior nível de aptidão física correlacionada com melhor ativação cerebral – eletroencefalograma.Nível de aptidão física foi estimado por teste de consumo máximo de oxigênio (VO2máx).Adultos e idosos com maior aptidão física demonstraram maior ativação cerebral em comparação a seus pares de menor aptidão (+3,5% e 2,5%, respectivamente).Lardon e Polish (1996)3524 homens e 12 mulheres (31 anos).Maior nível de aptidão física correlacionada com melhor ativação cerebral – eletroencefalograma.Nível de atividade física foi estimado a partir do total de horas participadas em atividades esportivas (total de horas por semana).Individuos com maior nível de atividade física desmonstraram maiores ativações na frequencia média das ondas theta, alpha e beta (+175%) do córtex cerebral.Van Praag et al.(1999)4233 roedores (15 adultos e 18 velhos)Neurogênese - imunohistoquimica por imunofluorescência e aprendizagem espacial.A atividade física foi administrada pela roda de atividade espontânea com acesso ilimitado (média de 4.9 km percorridos).Aumento de aproximadamente 55,6% na quantidade de células neurais em proliferação nos grupos treinados.Colcombeet al.(2004)40estudo 1*41 idosos (idade: 67 e 68 anos).Maior nível de aptidão física correlacionada com melhor ativação cerebral - ressonância magnética.O nível de aptidão física foi avaliado pelo consumo máximo de oxigênio (VO2máx).Melhores resultados no teste cognitivo e maior aumento na ativação cortical das regiões 8, 32, 40 e 46, em idosos com maior aptidão física.Colcombeet al.(2004)40estudo 2* 18 mulheres e 11 homens (idade: 65,60 ± 5,66 anos).Treinamento físico melhora a ativação cerebral - ressonância magnética e teste cognitivo de descriminação de estímulos (Flanker Task).3 sessões por semana de caminhada (~40 – 70% FCmáx) durante um período de 6 meses.Grupo treinando mostrou redução de 11% no conflito de resposta na tarefa de descriminação de estímulos e um aumento ativação cerebral na área de controle da atenção.Van der Borght et al.(2009)5240 roedoresNeurogênese e Angiogênese - imunocitoquimica do hipocampo (endotélio e neurônio).Exercício aeróbio em esteira rolante, divididos em dois períodos. 1º grupo: 5 a 6 km de distancia percorrida no treinamento durante 3 dias. 2º grupo: 13 km de distância percorrida no treinamento durante 10 dias.Os 3 primeiros dias de treinamento aumentou aproximadamente 23,1% a quantidade do transportador de glicose Glut-1,um marcador de densidade endotelial. 10 dias de treinamento aumentou aproximadamente 60% a proliferação de células neurais do giro dentado.

O IGF-1 é um dos principais candidatos a explicar os benefícios do exercício crônico sobre o desempenho cognitivo. Trata-se de um hormônio que induz neurogênese, cujas concentrações séricas guardam relação direta com os resultados em testes de aprendizagem espacial em ratos44. Além disso, sabe-se que indivíduos com altas concentrações séricas de IGF-I apresentam baixas concentrações plasmáticas de homocisteína, um aminoácido sulfuroso derivado da demetilação da metionina e que, em altos níveis, pode causar lesões cerebrais e transtornos neuropsiquiátricos45. Além disso, a homocisteína é pró-aterogênica e pró-trombótica, elevando o risco de acidente vascular cerebral e neurotoxidade46. No hipocampo, o IGF-I também modula os níveis de acetilcolina, a qual exerce importantes funções no desenvolvimento do sistema nervoso central47. Interessantemente, Casilhas et al.10 observaram aumentos nas concentrações de IGF-1 em idosos submetidos a 24 semanas de treinamento de força e apresentaram melhoras cognitivas (ex: memória, atenção), enfatizando o potencial papel desse hormônio nas adaptações cerebrais induzidas pelo exercício.

Outro hormônio que vem sendo estudado devido a seu papel ímpar na angiogênese cerebral é o VEGF48 - 51. Um elegante estudo de bloqueio farmacológico revelou que a angiogênese é um dos principais fatores responsáveis pela aquisição de memória e aprendizagem em ratos49. Supostamente, tal achado se explica em razão da iminente necessidade de novos vasos sanguíneos, responsáveis por manterem a demanda energética nos processos de diferenciação, migração e posterior maturação neural48. É imperativo destacar que o treinamento físico é considerado um importante estimulador do VEGF50 , 51. Os efeitos positivos da atividade física na plasticidade cerebral e na função cognitiva podem, em parte, ser mediados por um estímulo salientado sobre a vascularização cerebral e o fluxo sanguíneo local52.

Sabe-se, ainda, que o eixo endócrino hipotalámico-hipofisário-adrenocortical é extremamente influenciado pelo treinamento físico. Estudos tanto em modelos animais quanto em humanos demonstram que o treinamento físico pode gerar adaptações nas glândulas adrenais, reduzindo a liberação de cortisol e corticosterona24 , 53. Sabidamente, elevações séricas de corticosterona inibem a diferenciação de células progenitoras no hipocampo53 ,54. Além disso, há boas evidências de que o excesso de corticosterona produz um comprometimento da função hipocampal, tal como a memória de trabalho e a espacial55 , 56. Evidentemente, estratégias que visem a redução de cortisol e corticosterona são de potencial valia nas adaptações cognitivas, de modo que o efeito supressor do exercício sobre tais hormônios merece destaque.

Por fim, cabe ressaltar que o treinamento físico regular de intensidade moderada exerce ação antioxidante57 , 58. Embora os marcadores de estresse oxidativo normalmente avaliados sejam plasmáticos ou séricos, é possível especular que essa ação antioxidante do exercício seja sistêmica e, como tal, atinja também o sistema nervoso central. Considerando que o estresse oxidativo exacerbado é um dos candidatos responsáveis pelo envelhecimento e, consequentemente, pelo declínio de diversas funções executivas, possivelmente a ação antioxidante do treinamento físico possa se constituir como um adicional mecanismo pelo qual o exercício melhora a cognição59. De fato, mais estudos randomizados com humanos devem ser conduzidos para comprovar ou não essa premissa.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os benefícios agudos e crônicos do exercício físico sobre o desempenho cognitivo têm sido amplamente reportados. Agudamente, tais efeitos devem-se, provavelmente, a um aumento do fluxo sanguíneo cerebral e, por conseguinte, do aporte de nutrientes. Paralelamente, há evidências sugerindo que o efeito agudo do exercício possa ser mediado por um aumento na atividade de neurotransmissores. Cronicamente, especula-se que o exercício possa promover adaptações em estruturas cerebrais e na plasticidade sináptica que culminariam com melhoras cognitivas (figura 1). Muitas evidências acerca dos mecanismos que norteiam as positivas respostas cognitivas ante o exercício agudo e crônico são produzidas em modelos animais. Em virtude dos avanços científicos e tecnológicos que têm permitido o desenvolvimento de novos e sofisticados métodos de imagem cerebral, tem-se aumentado a compreensão dos mecanismos pelos quais o exercício interfere na função cognitiva. Tais estudos mecanísticos são de grande relevância para a elaboração de modelos eficazes de treinamento objetivados a melhorar a cognição em populações saudáveis e também naquelas acometidas por demência.

 

Figura 1 Mecanismos fisiológicos que explicariam o papel agudo e crônico do exercício sobre a cognição. 

AGRADECIMENTOS

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

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Recebido: 29 de Novembro de 2013; Aceito: 16 de Abril de 2014

Correspondência: Bruno Gualano. Av. Prof. Mello Moraes, 65, 05508-030, São Paulo, SP, Brasil. gualano@usp.brTodos os autores declararam não haver qualquer potencial conflito de interesses referente a este artigo.

 

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